胃癌里的“网”：EBV 相关胃癌的网状模式

一张胃镜活检：腺体分支、吻合，挤在炎症背景里，没有淋巴上皮瘤样癌那种合体细胞团——你会签“腺癌”还是想到 EBV？UT Southwestern 的这项研究告诉我们：在他们的 EBV 阳性胃癌队列里，89% 的标本都有一种叫“网状（reticular）”的模式，它比大家熟悉的“经典”淋巴上皮瘤样形态更常见，甚至出现在晚期病例里。而它曾经被当成“只见于早期”的蕾丝样结构，一直没得到应有的重视。

一、从一张容易被漏掉的活检说起

先设想一个日常场景。胃镜活检，镜下是浸润性腺癌：腺体细长、分支、相互吻合，织成一张疏密不均的“网”；间质里淋巴细胞不少，还混着一些中性粒细胞。没有合体细胞片块，没有核仁醒目的淋巴上皮瘤样面孔——多数人会签发“胃腺癌”，顶多附一句“间质炎细胞浸润”。

但如果这张“网”其实是 EBV 阳性胃癌最常见的长相之一呢？

UT Southwestern 医学中心 Gallardo、Karamchandani 等发表于《Human Pathology》2026 年的这项研究，回顾了 2017—2025 年间的 EBV 相关胃癌（EBV-GC），提出一种此前未被充分认识的网状（reticular）组织学模式——它出现在 17/19（89%）的标本中，比“经典”的淋巴上皮瘤样形态（53%）还要普遍，而且不限于早期。这篇文章的核心信息很朴素：只认识“经典”形态，我们会漏掉大部分 EBV 阳性胃癌的线索。

二、为什么要认出 EBV-GC：治疗端的分量

先交代背景。TCGA 把胃癌分成四个分子亚型：EBV 阳性、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定、染色体不稳定。EBV-GC 约占全部胃癌的 9%，是四个亚型里免疫特征最鲜明的一个：

• PD-L1/2 过表达乃至 9p24.1 扩增
• Kim 等发表于《Nature Medicine》的 VANGUARD 研究（PMID 30013197）显示，EBV 阳性是对 PD-1 抑制剂反应最好的分子亚型之一；
• 系统综述汇总的 EBV-GC PD-L1 阳性率约 54.6%，PD-L1 阳性病例中 52% 可检出 EBV，而 PD-L1 阴性组只有 6.5%。

换句话说，EBV 状态是一个可操作的生物标志物——它背后站着免疫检查点抑制剂的适应证。而做出这个诊断的第一步，往往就是病理医生在镜下决定“要不要加做一张 EBER”。这篇文章要回答的正是：什么样的形态该让我们伸手去拿 EBER？

三、研究画像：13 例患者、19 份标本

研究纳入 13 例患者共 19 份标本（活检 11、切除 8），由 4 名病理医生共同复片确定模式与占比。人口学画像与既往 EBV-GC 文献一致：

切缘边界以推挤性（pushing）为主——8 例切除中 5 例推挤、1 例浸润、2 例混合。这个细节与 EBV-GC 常见的膨胀性生长方式相符。

四、三种模式：经典、网状、腺管

研究者把形态分成三类，定义值得逐字记住。

经典（classic）模式——就是大家熟悉的淋巴上皮瘤样/髓样癌：合体样细胞片块、胞质边界不清、泡状核、核仁突出，瘤内淋巴细胞显著。本组 10/19（53%）。

网状（reticular）模式——本文的主角：肿瘤上皮形成纤细的吻合、分支小管或界限不清的细长腺体，交织成疏密不均的网眼，常被形容为“蕾丝样（lace-like）”。本组 17/19（89%）：作为唯一模式占 5/19（26%），与其他模式混合出现占 10/19（53%），另有 2 例与 EBV 阴性普通腺癌并存。

图1 网状（reticular）模式。纤细的吻合、分支小管与细长腺体织成疏密不均的网眼，背景伴显著瘤内炎症。A：病例 6（H&E ×100）；B：病例 11（H&E ×200）。右上角插图为对应病例的 EBER-ISH，肿瘤细胞核弥漫阳性、间质炎症细胞阴性。（图源：Gallardo J, et al. Hum Pathol. 2026;171:106054）

腺管（glandular）模式——形成明确的腺体，形似普通腺癌，但看不到可辨认的黏液。本组 5 例（26%），且总是与其他模式并存。

图2 经典模式与腺管模式。A–B：经典淋巴上皮瘤样形态——合体样肿瘤细胞片块、胞质边界不清、泡状核与醒目核仁，伴瘤内淋巴细胞（A：病例 7；B：病例 10，H&E ×200）。C–D：腺管模式——形成酷似普通腺癌的腺体，但无可见黏液，伴混合炎症（含中性粒细胞；病例 1，H&E ×40 与 ×200）。插图为 EBER-ISH，肿瘤细胞阳性；该例活检曾被签发为普通腺癌。（图源：Gallardo J, et al. Hum Pathol. 2026;171:106054）

关键的结构性事实是：超过一半的标本形态异质——活检中 6/11（55%）、切除中 4/8（50%）含有不止一种模式。EBV-GC 并不是一张单色照片。

五、网状模式从哪里来：被遗忘的“蕾丝样”

网状模式其实不是新事物，只是长期被“锁”在早期胃癌的文献里。讨论部分把这条线索理得很清楚：

• Uemura 等（1994）
• Arikawa 等（1997）
• WHO 消化系统肿瘤分类
• Gullo 等（2019）

本文的贡献在于打破“早期专属”的印象：在他们的队列里，网状模式是绝对主导——既见于早期（pT1b），也见于 pT3、pT4a 的晚期浸润性肿瘤。III/IV 期的 2 例切除标本，呈网状的独占或绝对优势形态，完全没有经典形态。作者由此提出：早期 EBV-GC 的蕾丝样结构未必在进展中“消失”，它可能一路延续到晚期——只是没人往晚期肿瘤身上看。

六、炎症背景：淋巴细胞之外，还有中性粒细胞

所有 13 例患者都有显著的瘤内炎症，这是 EBV-GC 的一致性特征。但本组的一个细化观察值得注意：

• 纯淋巴细胞浸润
• 混合炎症（淋巴细胞+中性粒细胞）
• 所有含腺管模式的病例都呈混合炎症

背景黏膜：幽门螺杆菌性胃炎 5 例（42%），肠上皮化生 8 例（70%）。也就是说，EBV-GC 可以完全长在一副“慢性胃炎+肠化”的普通舞台上，没有提供任何额外的环境线索。

七、配对标本的教训：一张活检能骗你多久

6 例患者有配对的活检与切除标本，这一小段是全文最有实操价值的部分：

• 4 例活检与切除形态基本一致；
• 1 例活检为网状 50% + 腺管 30% + 经典 20%，切除后退化为网状 90% + 经典 10%——腺管模式消失，提示腺管成分可能是活检里被过度呈现的少数模式；
• 最刺眼的是第 1 例：活检显示腺管 90% + 网状 10%，当时签发的是普通腺癌；切除标本却是网状 90% + 腺管 10%，两个成分 EBER 均阳性。回顾性对活检做 EBV-ISH，腺管成分同样阳性。

这一例说明了两个问题：第一，EBV-GC 的腺管成分在形态上完全可以与普通肠型腺癌无法区分；第二，当活检里腺体成分占绝对优势时，没有显著的淋巴细胞浸润也不该让我们放松——混合炎症就是一个替代线索。

八、碰撞瘤与只转移“一半”的淋巴结

病例 12 还贡献了一个罕见画面：同一胃里并存 EBV 阳性胃癌（网状型）与 EBV 阴性普通腺癌（碰撞瘤）。更有意思的是淋巴结——清扫出的转移灶全部来自 EBV 阳性成分（网状小管挤在淋巴结里），EBV 阴性成分没有转移。

图3 混合模式与碰撞瘤。A：腺管模式与经典模式并存（左半经典、右半腺管；病例 5，H&E ×100）。B：网状模式与腺管模式并存（中央及下方为网状；病例 1 切除标本，H&E ×200）。C：网状型 EBV-GC（下半）与 EBV 阴性普通腺癌（上半）碰撞并存（病例 12，H&E ×100）。D：同一病例淋巴结内的转移灶，全部为 EBV 阳性成分形成的网状小管，未见 EBV 阴性腺癌转移（H&E ×200）。插图均为 EBER-ISH：仅 EBV-GC 成分阳性。（图源：Gallardo J, et al. Hum Pathol. 2026;171:106054）

这种“碰撞”现象在文献中有过个案报道（Miyabe 等 2021），但结合转移模式看就很有提示性：两个克隆的转移潜能可能截然不同。它也提醒我们，在 EBV 阴性的普通胃癌背景里，局灶的网状/炎症区可能是另一个克隆——多取一张 EBER 或许改写分期判断。

九、辅助检查：一张“干净”的表

本组的辅助检查结果高度一致，本身就是一套诊断指标：

PD-L1 CPS 最低 10、最高 90——这个范围意味着，只要认出来，几乎没有一例会被 PD-L1 检测的“阴性”挡在免疫治疗门外。这也是本文反复强调“触发 EBER”的原因。

十、我读这篇时的四个疑问

作为读者，有几处需要保留的地方，引用时请注意。

第一，样本量与频率不能外推。 13 例患者、19 份标本、单中心回顾性，作者自己也承认经典模式比例（53%）低于文献可能只是样本量的原因。89% 这个“网状模式占比”无法作为人群频率引用。

第二，特异性没有验证。 网状模式在 EBV 阴性胃癌里占多少？本文没有对照组，无法回答“看到网状该不该直接怀疑 EBV”的核心问题——作者的措辞也一直是“触发检测”而非“预测诊断”。这是一个明确的假说生成型研究。

第三，随访与预后叙事的张力。 文献里“EBV-GC 预后较好”的说法一直有争议；而本组可随访的 10 例中 7 例（58%）死于疾病，且多数在 1–3 年内。当然，队列里 IV 期占比、新辅助治疗混杂都摆在那里，但这个死亡率提醒我们：不要把“预后好”的标签自动贴到每一个 EBV-GC 病人身上。

第四，采样偏倚被作者点名。 活检小组织会过表达或漏掉某些结构，6 例配对标本里已有 1 例模式占比大改。网状模式“89%”这个数字对活检和切除应该分开看。

十一、给病理同行的五条实操落点

一、把“网状模式”写进你加做 EBER 的指征清单。 吻合分支的小管/细长腺体织成网眼、伴淋巴细胞为主的炎症——即便没有经典淋巴上皮瘤样形态，也值得一张 EBER-ISH。

二、“普通腺癌 + 显著瘤内炎症”也要想到 EBV。 尤其是混合炎症（淋巴+中性粒）背景下的腺管型——本组唯一被误签为普通腺癌的病例正是这个组合。

三、记住“腺管模式没有黏液”。 貌似普通肠型腺癌，但胞内胞外都找不到可辨认的黏液——这是文献里反复出现、却容易被忽略的细节。

四、晚期病例也要看网状。 不要因为“蕾丝样是早期改变”的旧印象，在 pT3/pT4 标本里就放弃这个线索——本组 III/IV 期全是网状独占或主导。

五、活检阴性不等于切除阴性。 网状与腺管成分的占比在配对标本间可大幅漂移；如果临床或影像怀疑而 EBER 局灶阴性，在切除标本上多点取材做 ISH。

十二、结语

这篇文章的价值不在给出一个新病种，而在纠正一种检索习惯：我们加做 EBER 的手，习惯伸向“淋巴上皮瘤样”那几张图；而它的队列告诉我们，那张网——纤细的、吻合的、被炎症浸润包裹的小管网——可能才是 EBV 阳性胃癌更常见的样子。

它不改变肿瘤的分子本质，却改变了我们找到它的概率。对病理医生来说，多认识一副面孔，就是多给一位病人一次被送去免疫治疗的机会。

参考文献

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