当透明细胞肾癌“变脸”：肉瘤样与横纹肌样分化

一、先看一张会“骗人”的切片

梭形细胞呈束状、编织状排列，细胞密集、异型显著、核分裂不少，间质胶原化——这是纤维肉瘤的经典写法。换一个视野：多边形大细胞，胞质丰富嗜酸，核大、泡状、偏位，核仁醒目，核旁一枚嗜酸性玻璃样包涵体——这是横纹肌母细胞的经典写法。

但它们都不是肉瘤。它们是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）去分化之后的样子：肉瘤样分化（sarcomatoid）与横纹肌样分化（rhabdoid）。

图1　透明细胞肾癌去分化的两副面孔：经典ccRCC（左）经去分化走向肉瘤样（中）与横纹肌样（右）形态。

对病理医生而言，这两副面孔意味着三件事：诊断上极易误判、报告上必须量化、治疗上直接改写用药。宁波临床病理诊断中心张慧芝团队在《Human Pathology》2026 年发表的这 21 例，正好把这三件事摊开来谈。

二、WHO 2022 之后，它们不再是“亚型”

先厘清一个概念。旧分类里，“肉瘤样肾细胞癌”曾像一个独立病种；而 WHO 2022 泌尿系统肿瘤分类明确：肉瘤样与横纹肌样是去分化（dedifferentiation）的组织学特征，可发生于任何类型的肾癌，须在报告中注明类型与占比，而不是单列亚型。

配套的还有一条硬规则：在 ccRCC 中，只要出现肉瘤样或横纹肌样分化，ISUP 核级直接判为 4 级，不再逐项评分。这条规则的含义很直接——形态学上“一小块”，足以改写整个肿瘤的生物学定性。

发生率并不高：ccRCC 出现肉瘤样成分约 5.2%，乳头状肾癌约 1.9%。但这类患者几乎构成了肾癌死亡的主体人群之一。

三、21 例：一份单中心队列的真实画像

研究纳入 2019—2024 年间宁波临床病理诊断中心诊断的 21 例 ccRCC 伴肉瘤样和/或横纹肌样分化病例，由三名病理医生共同复片确认。基线如下：

随访中位 22 个月（7–50 个月）。2 例诊断时即有双肺转移；术后 4–30 个月（平均 11.2 个月）又有 6 例出现远处转移，部位涉及骨、肺、肝、脑；2 例在术后 9–12 个月局部复发，且随后均发生远处转移。20 例可随访患者中，6 例（30%）死于本病，自手术起平均 18.8 个月（7–38 个月）。

一个刺眼的细节：6 例死亡中有 5 例发生在诊断后 2 年内，而这 5 例里有 4 例的肉瘤样/横纹肌样成分不足 10%。

四、形态学：两副面孔的具体长相

肉瘤样这一副，本质是上皮性肿瘤获得了间叶性表型。本组 13–14 例见到该成分，占比从 10% 到 90% 不等，形态以两类为主：纤维肉瘤样（密集梭形细胞＋胶原间质）与多形性未分化肉瘤样（胖梭形细胞、席纹状排列、异型显著）。本组未见到骨肉瘤或软骨肉瘤样异源性成分——这提示遇到“纯肉瘤”外观的肾脏肿瘤时，异源性成分的有无并不是判断依据，充分取材寻找癌成分才是。

梭形成分的核级分布也值得注意：中—高 10 例，低级别 3 例。低级别梭形细胞增生是 ccRCC 里的一个“灰色地带”——它究竟是肉瘤样分化的早期阶段，还是独立的反应性/惰性改变，文献一直有争议。本组第 5 例只有 10% 的低级别梭形成分、且仅携带 VHL 单一突变，却在初诊时即有双肺转移。作者的推论很克制：即便是低级别梭形成分，也可能对应侵袭性生物学行为。

横纹肌样这一副，关键在细胞学：大而圆/卵圆形细胞，胞质丰富嗜酸，核偏位、泡状，核仁明显，核旁嗜酸性玻璃样包涵体。本组 12–13 例见到，占比 5%–95%，其中 1 例伴瘤巨细胞。四例同时具备两种分化：2 例两者混杂、界限不清，2 例横纹肌样仅占 5%。

两者并存不是偶然。本组 21 例全部保留了经典 ccRCC 形态（透明细胞、丰富血管网），去分化区域与经典区域之间有可见的移行。这一点在诊断上极其重要：去分化成分再“像肉瘤”，只要找到与经典 ccRCC 的移行，诊断就成立了。

其他形态学指标：坏死 16/21（76.2%），脉管侵犯 7 例。坏死比例之高，与这类肿瘤的侵袭性相符。

五、免疫组化：一张“排除法”清单背后的鉴别逻辑

本组免疫组化结果高度一致，值得逐项拆解。

这张表的价值不在“阳性证明了什么”，而在“阴性排除了什么”。三行加粗的标记，是这套 panel 的真正核心：

INI-1 保留，排除了 SMARCB1（INI1）缺陷性肾髓样癌——这类肿瘤好发于年轻患者、常伴镰状细胞特质、形态上就是横纹肌样，是横纹肌样肾肿瘤最凶险的模仿者。本组有一例仅 29 岁，这个年龄遇到横纹肌样形态，INI-1 是必做项。

FH 保留，排除了 FH 缺陷型肾癌——这类肿瘤同样常见横纹肌样形态，且遗传背景（HLRCC 综合征）与治疗策略完全不同。

SDHB 保留，排除了 SDH 缺陷型肾癌。

换句话说，这份 panel 的设计逻辑是：先用 PAX8/CD10/CA9 确认“是肾透明细胞癌”，再用 INI-1/FH/SDHB 排除三个“长得像但完全不是一回事”的遗传相关性肾癌，最后用 TFE3/HMB45/GATA3/ALK 排除易位性、PEComa、尿路上皮与 ALK 重排。对任何一例伴横纹肌样的肾肿瘤，这三项缺失染色都不该省。

图2　免疫组化 panel 的“先确认、后排除”逻辑：上半区证实肾源性，下半区用三项缺失染色排除三个最凶险的模仿者。

六、分子：VHL 打底，染色质重塑叠加，TP53 是“死亡开关”

437 基因 panel 的结果，勾勒出一条相当清晰的分层路径。

第一层：VHL 是起点。 19/21（90.5%）携带 VHL 改变，与 VHL 作为 ccRCC 起始事件的角色一致。这说明去分化并没有推翻 ccRCC 的“出身”，而是在其基础上叠加。

第二层：染色质重塑基因富集。 PBRM1 52.4%（11/21）、BAP1 33.3%（7/21）、SETD2 19.0%（4/21）。三个数字都高于一般 ccRCC——尤其 PBRM1，作者特别指出其 52.4% 明显高于既往报道的 41%。这提示 SWI/SNF 复合物与组蛋白修饰异常，可能是“从经典形态走向去分化”的推手之一。

有意思的共现关系：SETD2 突变 3/4 例同时伴 PBRM1 突变，且无一例伴 BAP1；而 BAP1 与 SETD2 在本组完全互斥。这与既往报道一致，也暗示这两条路径可能代表 ccRCC 演化的不同分支。

第三层：BAP1 与横纹肌样形态的关联。 7 例 BAP1 突变者中，5 例（71%）出现横纹肌样分化；2 例 SMARCA4 突变者，全部为横纹肌样。作者据此提出 BAP1/SMARCA4 与横纹肌样转化相关的假说——这与近期“BAP1 突变 ccRCC 常呈高级别形态、可见横纹肌样分化”的观察吻合。

第四层：TP53 与预后。 7/21（33.3%）携带 TP53 突变。统计结果显示，TP53 突变与不良预后显著相关（p = 0.049）：该组死亡率 4/6（67%）、远处转移与复发率均最高。

第五层：TSC/MTOR 通路的“超额”富集。 6/21（28.6%）存在 TSC1（14.3%）、TSC2（9.5%）或 MTOR（9.5%）改变。作者做了一个很有说服力的对比：cBioPortal 数据库中一般 ccRCC 的相应比例仅为 0.9%、1.6%、7%。这意味着 TSC/MTOR 改变在去分化 ccRCC 中富集了数倍。

图3　去分化 ccRCC 的分子分层：VHL 打底，染色质重塑基因叠加，TP53 标记不良预后，TSC/MTOR 通路显著富集（琥珀色层）。

此外还有几个个案层面的发现：3 号例检出 CDKN2A（CN 0.98）与 CDKN2B（CN 0.83）缺失，且该例肉瘤样＋横纹肌样成分合计 80%；5 号例检出 CD274（PD-L1）拷贝数 5.73，属扩增；11 号例存在 PBRM1 第 14 外显子的大片段缺失。TERT（4 例）、NF2（2 例）、ATM（2 例）、PIK3C3（2 例）亦见散在改变。

七、预后：不是“超过某个百分比才危险”

这是全文最有临床价值的一段。

既往 Adibi 等报道，肉瘤样成分 >10% 与更差的总生存相关，临床上也常以此为“警戒线”。但本组的数据不支持这种阈值思维：5 例死于 2 年内的患者中，4 例的去分化成分不足 10%；第 5 例仅 10% 低级别梭形成分，初诊即双肺转移。作者的结论是：伴肉瘤样和/或横纹肌样的 ccRCC，即便成分极少，也应视为极具侵袭性的肿瘤。

图4　去分化成分占比与结局的关系：多数 2 年内死亡的病例（琥珀色实心点）落在旧的 10% 警戒线左侧——成分小，不等于不致命。

至于肉瘤样与横纹肌样之间孰优孰劣，本组给出的答案是否定的：两组在驱动突变谱与生存上均无统计学差异（生存比较 p = 0.183）。这一点与部分文献的“横纹肌样更差”的印象不同，值得更大样本验证。

八、治疗含义：为什么病理报告必须写百分比

分子分层的意义，最终落在用药上。

其一，免疫联合是主线。 肉瘤样肾癌对单纯抗血管生成治疗反应欠佳，但对免疫检查点抑制剂联合方案的获益更为明显——CheckMate 214 与 IMmotion151 的亚组分析均显示，伴肉瘤样分化的患者从免疫联合中获得的缓解率与生存获益优于舒尼替尼。本组 1 例检出 CD274 扩增，提示部分病例可能存在 PD-L1 高表达的基础；但作者也坦承，全组未做 PD-L1 免疫组化，这是明显短板。

其二，mTOR 抑制剂有了分子依据。 28.6% 的 TSC/MTOR 通路改变率，为依维莫司、替西罗莫司等 mTOR 抑制剂在这类患者中的试用提供了直接理由。这也是本组相对一般 ccRCC 最“可操作”的差异。

其三，BAP1 与免疫治疗的关系值得关注。 有研究提示 BAP1 突变 ccRCC 可能对免疫检查点抑制剂反应更好，而 TP53 突变目前仍是“难啃的靶点”。这些都属于假说层面，需要前瞻性验证。

其四，也是最现实的一条：病理报告里那句“肉瘤样成分约占 XX%”，不是描述性文字，而是肿瘤内科决定是否上免疫联合、是否考虑 mTOR 抑制剂的依据之一。

九、我读这篇时的四个疑问

作为读者，我在数据里发现了几处需要留意的地方，一并列出，供同行引用时参考。

第一，成分计数三处不一致。 摘要写“14 例肉瘤样、11 例横纹肌样、4 例并存”；结果部分写“13 例肉瘤样、12 例横纹肌样、4 例并存”；而按 Table 2 逐例清点，实际是 13 例肉瘤样、13 例横纹肌样、5 例并存（第 5 例同时有 10% 低级别梭形成分与 10% 横纹肌样成分）。三处数字互相打架，虽不影响总体结论，但引用时需谨慎。

第二，SETD2 的比例同文两说。 摘要与结果均为 19.0%（4/21），讨论中却出现“SETD2（14.3%，3/21）”；Table 3 支持 4 例。应属笔误。

第三，缺 PD-L1 免疫组化。 作者自己把它列为局限，但考虑到免疫治疗是这类患者的主要武器，这个缺口的实际影响不小——仅凭 1 例 CD274 扩增，无法推断整组的 PD-L1 状态。

第四，治疗数据缺失，预后解释需保留。 2019—2024 年间，这 21 例是否接受了免疫联合、是否用过 mTOR 抑制剂，文中未系统收集。因此“预后极差”这一结论中，混杂了多少“治疗不足”的成分，无法剥离。

此外，21 例、单中心、随访中位 22 个月，对于中位生存常不足 2 年的去分化 ccRCC 而言随访偏短；TP53 的 p = 0.049 处于临界值，且未做多重比较校正。这些都需要更大样本验证。

十、给病理同行的五条实操落点

一、取材要“贪”。 可疑肉瘤样区域的肿瘤，建议每 1 cm 取一块，去分化成分分布极不均匀；本组最低占比仅 5%，漏取一张切片就可能丢掉整个诊断。

二、报告要写百分比。 按 WHO 2022 要求，注明去分化类型（肉瘤样/横纹肌样/两者）与各自占比，并说明是否伴异源性成分。即便只有 5%，也要写——因为它已经改变了对肿瘤的定性。

三、低级别梭形细胞不要轻易放过。 它可能是肉瘤样分化的早期形态，也可能只是反应性改变，但本组第 5 例提示：低级别、低占比、单一 VHL 突变，同样可以有同步肺转移。遇到这类形态，宁可多取一块、多写一句。

四、横纹肌样形态必做三项缺失染色。 INI-1、FH、SDHB。尤其年轻患者（本组最小 29 岁），漏做 INI-1 就可能把 SMARCB1 缺陷性髓样癌误判为普通 ccRCC 去分化——两者的遗传咨询、预后与治疗完全不同。

五、分子检测要有明确指征。 晚期、复发、拟用 mTOR 抑制剂或免疫治疗前，建议送检包含 VHL/PBRM1/BAP1/SETD2/TP53/TSC1/TSC2/MTOR 的 panel。TP53 用于预后分层，TSC/MTOR 用于治疗选择，两条线都有落点。

十一、结语

肉瘤样与横纹肌样，是透明细胞肾癌最凶险的两副面孔。它们不改变肿瘤的“出身”（VHL 仍在、PAX8 仍在、经典形态仍在），却彻底改变了它的“性格”——增殖快、转移早、对常规抗血管生成治疗不敏感。

这份 21 例的研究，价值不在于给出了多少确定性答案，而在于把两件事讲清楚了：第一，去分化成分少到 5% 也足以致命，报告里的百分比不是修辞；第二，TSC/MTOR 通路在这类肿瘤中富集近 30%，这是目前最具体的一个治疗抓手。

至于 TP53、BAP1 与横纹肌样转化的关系，还需要更多病例、更长随访、更完整的分子与治疗数据来回答。但至少，当我们在一张切片上看到那片“像肉瘤”的梭形细胞时，心里该多一根弦：这不是肉瘤，是癌在变脸——而它的变脸，值得被认真写进报告。

参考文献

本文解读的原始论文

Yu Y, Wang Y, Cheng X, Chen X, Zhao W, Wang S, Zhang H. Clinical, pathologic, and molecular profiles of sarcomatoid and rhabdoid differentiated clear cell renal cell carcinoma: a series of 21 tumors. Hum Pathol. 2026;172:106099. doi:10.1016/j.humpath.2026.106099

论文引用的关键文献

1. Hahn AW, Lebenthal J, Genovese G, Sircar K, Tannir NM, Msaouel P. The significance of sarcomatoid and rhabdoid dedifferentiation in renal cell carcinoma. Cancer Treat Res Commun. 2022;33:100640.
2. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: an examination of underlying histologic subtype and an analysis of associations with patient outcome. Am J Surg Pathol. 2004;28:435–41.
3. de Peralta-Venturina M, Moch H, Amin M, et al. Sarcomatoid differentiation in renal cell carcinoma: a study of 101 cases. Am J Surg Pathol. 2001;25:275–84.
4. Blum KA, Gupta S, Tickoo SK, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: biology, natural history and management. Nat Rev Urol. 2020;17:659–78.
5. Gokden N, Nappi O, Swanson PE, et al. Renal cell carcinoma with rhabdoid features. Am J Surg Pathol. 2000;24:1329–38.
6. Adeniran AJ, Shuch B, Humphrey PA. Sarcomatoid and rhabdoid renal cell carcinoma: clinical, pathologic, and molecular genetic features. Am J Surg Pathol. 2024;48:e65–88.
7. Pena-Llopis S, Vega-Rubin-de-Celis S, Liao A, et al. BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nat Genet. 2012;44:751–9.
8. Malouf GG, Ali SM, Wang K, et al. Genomic characterization of renal cell carcinoma with sarcomatoid dedifferentiation pinpoints recurrent genomic alterations. Eur Urol. 2016;70:348–57.
9. Wang Z, Kim TB, Peng B, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma has a distinct molecular pathogenesis, driver mutation profile, and transcriptional landscape. Clin Cancer Res. 2017;23:6686–96.
10. Bakouny Z, Braun DA, Shukla SA, et al. Integrative molecular characterization of sarcomatoid and rhabdoid renal cell carcinoma. Nat Commun. 2021;12:808.
11. Adibi M, Thomas AZ, Borregales LD, et al. Percentage of sarcomatoid component as a prognostic indicator for survival in renal cell carcinoma with sarcomatoid dedifferentiation. Urol Oncol. 2015;33:427.e17–23.
12. Tanas Isikci O, He H, Grossmann P, et al. Low-grade spindle cell proliferation in clear cell renal cell carcinoma is unlikely to be an initial step in sarcomatoid differentiation. Histopathology. 2018;72:804–13.
13. Bihr S, Ohashi R, Moore AL, et al. Expression and mutation patterns of PBRM1, BAP1 and SETD2 mirror specific evolutionary subtypes in clear cell renal cell carcinoma. Neoplasia. 2019;21:247–56.
14. Malouf GG, Flippot R, Dong Y, et al. Molecular characterization of sarcomatoid clear cell renal cell carcinoma unveils new candidate oncogenic drivers. Sci Rep. 2020;10:701.
15. Joseph RW, Millis SZ, Carballido EM, et al. PD-1 and PD-L1 expression in renal cell carcinoma with sarcomatoid differentiation. Cancer Immunol Res. 2015;3:1303–7.

补充参考文献

1. Moch H, Amin MB, Berney DM, et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs—Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol. 2022;82:458–68. (PMID: 35853783)
2. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:1370–85. (PMID: 31427204)
3. Motzer RJ, Powles T, Atkins MB, et al. Final overall survival and molecular analysis in IMmotion151, a phase 3 trial comparing atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. JAMA Oncol. 2022;8:275–80. (PMID: 34940781)
4. Msaouel P, Genovese G, Tannir NM. Renal cell carcinoma of variant histology: biology and therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2023;37:977–92. (PMID: 37244822)
5. Sun G, Zhang X, Liang J, et al. Integrated molecular characterization of fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27:1734–43. (PMID: 33414138)
6. Agaimy A, Hartmann A. SMARCB1(INI1)-deficient renal cell carcinoma: medullary and beyond — evolving concepts. Pathologe. 2021;42:571–7. (PMID: 34609565)