病理医生的个人博客

胰腺癌KRAS抑制剂研究新进展

胰腺癌是一种恶性胰腺肿瘤,根据以往的研究知道,原癌基因KRAS在肿瘤生长和扩散的代谢途径中起重要作用,突变的KRAS基因可以诱发胰腺癌的遗传突变。

一项发表于Journal of Clinical Investigation杂志的研究表明,小鼠中突变的KRAS能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤,且当KRAS被关闭时,肿瘤消失了且没有复发的迹象。而KRAS基因突变在胰腺癌中的比例高达80—90%,由此可知,特异性靶向KRAS药物的研发将对胰腺癌的治疗产生深远影响。

发表于JNB(The Journal of Nutritional Biochemistry)的一篇名为《Antroquinonol, a natural ubiquinone derivative, induces a cross talk between apoptosis, autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells》的研究中提到,研究人员从植物中萃取出一种ubiquininone-like的小分子安卓健,其可抑制胰腺癌PANC-1和ASPC-1细胞增殖,降低其细胞浓度。该小分子为一非多醣体、三菇类的全新成分小分子结构,萃取自牛樟芝,研究表明其对恶性肿瘤体外和体内具有广谱活性。碘化丙啶染色DNA的流式细胞仪分析表明安卓健可诱导细胞周期的G1期阻滞和随后的细胞凋亡。在丝氨酸的磷酸化位点(473),安卓健抑制Akt的磷酸化,这是Akt的激酶活性的关键。同时,其可在丝氨酸的磷酸化位点(2448)抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷酸化,mTOR的活性依赖这个氨酰基部分。该研究同时表明,安卓健影响mTOR/p70S6K/4E-BP1信号传导通路中的若干个信号途径,包括抑制mTOR(Ser2448),p70S6K(Thr421/Ser424 和 Thr389)和4E-BP1(Thr37/Thr46and Thr70)等蛋白磷酸化。此外,该小分子结构还可诱导多种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的下降。在此过程中,K-RAS和其磷酸化的表达却显著增加。免疫共沉淀试验结果显示,其K-RAS基因和Bcl-xL显著增强,这表明细胞凋亡。与此同时,安卓健通过向上调节的p21(WAF1/CIP1)和K-RAS基因之间的串扰,能够诱导癌细胞凋亡,癌细胞自噬性死亡和加速癌细胞衰老。

总结来看,该小分子化合物安卓健通过抑制PI3K/ Akt / mTOR信号通路,抑制胰腺癌细胞活性,引发癌细胞的自噬性死亡同时加速癌细胞衰老。此前已有研究证明了PI3K-Akt信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节的必要性,其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移密切相关。

原文地址:http://www.jnutbio.com/article/S0955-2863(11)00142-2/abstract

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